在数千年以前，蚩尤再次搅动仙魔大战，导致三界秩序混乱。为了自保，人类各自为战，一场人仙魔三界混战就此展开。最终，蚩尤的阴谋被揭发，人仙魔三族英雄联手将他打回了战神山武神坛下。经过了漫长的封印，在大唐贞观年间，三界大战已经平息了500多年，世界重获安宁和繁荣。现在，这个世界被分为四大部洲，分别住着上代四的金刚，包括东胜神洲的灵仙和奇兽，北俱芦洲的凶禽猛兽和蛮族，南瞻部洲的人类和魔族，以及天地间芸芸众生中的人、仙和魔三族。
犀牛贺成成飞柱仙亭道馆，习阴阳之术养气，潜灵人人固寿；而南瞻部洲则是人魔仙三族混居之地，也是红尘之所。仙族能够掌握天地之灵气，并将其转化为百变神通；魔族崇武好杀，也往往拥有超强的战斗力和抵抗力。看似平凡的人类在战火中习得阴阳五行之理，演化为玄妙的法术和武学，并试图挖掘自己强大的心灵力量，立身于三界之间。三族各自创立了四大门派，以广纳门徒传授技艺壮大声威，观音大士观看三界大战后，发现尘世中人性的莲花已经枯萎，邪恶与欲望逐渐滋长，吞噬了心灵间的良善，将巨大的潜力引入无边的黑暗。而佛主如来处有三藏真经，可以劝人为善待，只是怕众生愚昧毁谤真言，故决定广募与佛有缘之人，遍大疫于天下寻找五个天命取经人。《梦幻西游》的故事由此展开，玩家将在经历一段际遇后得到金莲花，成为有佛缘之人接受寻找天命取经人的任务，帮助他们拂开尘眼见性归真的使命。
这五个天命取经人中，有佛祖座下被贬下凡尘的金蝉法师，有调戏嫦娥犯了天条，被打入人间投了猪胎的天蓬元帅，有失手打碎琉璃盏惹怒王母被罚下人间受苦的卷帘大将；有受冤背屈的神龙之子小白龙。还有五百年前大闹天宫，令各路神仙闻风丧胆的妖猴孙悟空转世。这五人或有凄凉身世，或有无限心结，更或全忘前世因果，变得愚钝不可教化。四海之大，该向何方寻找，该如何劝服他们甘愿苦历千山、远经万水到佛祖处求取真经，劝化众生化解千年冤戾，一切都是未知，都等待着玩家的探索。
